提高抗體血漿半衰期的辦法有不少。根據文獻，有可以通過與血清白蛋白、免疫球蛋白，或構建與血清白蛋白納米抗體、免疫球蛋白的納米抗體偶聯的雙特異性抗體，以及與免疫球蛋白的Fc段偶聯等方案，也有通過抗體聚乙二醇化改造來提高血漿半衰期。
如采取Fc 片段融合方案，不僅具有延長效血漿半衰期的作用，并且從理論上來說還保留了 Fc 段介導 ADCC 及 CDC 效應的能力，可以靶向殺傷功能蛋白受體陽性細胞。在抗體應用領域，尤其是具有抗腫瘤活性的抗體，可通過優化 Fc 段氨基酸組成或糖基化模式等，從而加強由其介導的 ADCC、CDC 等細胞毒活性。
這一點從KN035的專利上也有所體現，說明書中描述的KN035選取的Fc片段為人IGg1的Fc段，沒有進行其他修飾，說明書描述采用Fc融合后，KN035增加了T細胞的活化能力。如圖11。
圖11（來自專利申請號CN201510465481）
我們來回顧已經上市的Fc融合蛋白藥物，看下圖12-13：
圖12 已經上市的Fc融合蛋白藥物（來自藥學進展）
圖13已經進入臨床二期三期的Fc融合蛋白藥物（來自藥學進展）
從回顧的統計結果來看大部分成功上市或進展順利的Fc融合蛋白抗體藥物的適應癥集中在自身免疫性疾病上，抗腫瘤項目中運用與Fc段偶聯的方案相對非常少。
所以，本喵在想 ，KN035采用Fc融合蛋白的方案會有有助于臨床目的的效果嗎？
以已上市的PD-1抗體Opdivo、Keytruda為例，其作用機制都是阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸通路，作為單純blocker設計，采用了低ADCC活性的IgG4亞型。此外，已經成功上市的PD-L1抗體Tecentriq采用基因工程改造去除糖基化的方式達到去除ADCC活性的目的。然而，尚未上市的默克/輝瑞的PD-L1抗體Avelumab、阿斯利康的PD-L1抗體Durvalumab則采用相反的策略，保留ADCC活性，將ADCC活性與免疫逃逸的阻斷機制結合來實現腫瘤細胞的雙重機制殺傷。
到底保留還是去除ADCC，本喵只是猜測，如PD-1/PD-L1一類的，是不是最好不要ADCC？因為這類藥物的目的是去封閉效應細胞活化過程中的抑制信號通路，而不是把效應細胞剔除掉，畢竟PD-L1不單是在腫瘤細胞上表達，也同時在免疫細胞上廣泛表達（如圖14）。因此加上IgG Fc段的話可能不見得有好處，所以可能需要降低ADCC的活性。只是本喵推測而已。哪種方案更好還難以判斷，但這些差異化的策略都將為患者帶來更多選擇。
圖14 PD-1/PD-L1的分布（來自生物谷）
讓我們再去回顧國際上研究單域抗體藥物最優秀的企業Ablynx公司。該公司的旗下有40多個在研的單域抗體，其中研發進展較快的Caplacizumab已經開展三期臨床。（ClinicalTrials:NCT02553317）如圖15。
圖15 單域抗體藥物的臨床研究進展 （來自生物谷）
作為全球最牛的單域抗體研究者Ablynx，旗下成功進入臨床試驗階段的單域抗體竟然沒有一個采取Fc段融合方案的，而且他們在腫瘤領域里開發的TAS266（四價，授權諾華）和ALX0651（二價）（當初的設計思路應該是為了進一步提高親和力和殺傷力）都因毒副作用問題而終止。
難道KN035與IGg1-Fc段偶聯會是個很好的策略嗎？
